近日，我校医学院胡建明教授、罗成华副教授团队与中南大学湘雅药学院周文虎教授团队深度合作，在国际权威期刊《Journal of Controlled Release》（中科院1区TOP，影响因子11.5）发表题为“Breaking the oncogene–immune suppression cycle through dual HER2 silencing and innate immune activation by biomineralized DNA nanocomplexes”的最新研究成果，该研究成功构建生物矿化DNA纳米复合物TanDNA@MnO₂，为HER2阳性乳腺癌提供“基因沉默+免疫激活”一体化纳米治疗新策略。石河子大学医学院硕士研究生段余钡和中南大学湘雅药学院博士研究生黄嘉鑫和为该论文的共同第一作者。石河子大学医学院胡建明教授、罗成华副教授和中南大学湘雅药学院周文虎教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、新疆兵团科技项目等资助。
Fig. 1. TanDNA@MnO2纳米平台示意图。
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的25%，具有增殖快、易转移、免疫逃逸强等特点。传统靶向药易因基因突变、受体截断、肿瘤微环境抑制出现耐药，临床亟需能同时“打击靶点、激活免疫”的新型疗法。团队瞄准癌基因—免疫抑制恶性循环：HER2不仅驱动肿瘤生长，还会结合STING蛋白、招募AKT1，异常磷酸化TBK1，直接关闭天然免疫通路，让肿瘤变成“冷肿瘤”。为此，研究团队设计串联DNA结构TanDNA，一端是靶向剪切HER2的DNAzyme，另一端是激活cGAS–STING的双链DNA基序，再通过生物矿化技术将其与二氧化锰组装成纳米药物TanDNA@MnO₂。
该纳米平台智能响应，精准释放，在肿瘤酸性与高谷胱甘肽微环境中快速降解，释放Mn²⁺与TanDNA。Mn²⁺既是DNAzyme高效催化辅因子，又是强效STING激动剂。同时双管齐下，打破循环，DNAzyme沉默HER2，直接抑制增殖并解除免疫抑制；Mn²⁺与双链DNA协同激活STING–TBK1–IRF3通路，重启抗肿瘤免疫。以达到重塑微环境和强效抑瘤的效果：促进M1型巨噬细胞极化、树突状细胞成熟、CD8⁺ T细胞浸润，提升IFN-β、IL-12、CXCL10等抗肿瘤细胞因子水平。
Fig.2. TanDNA@MnO2的体外抗肿瘤机制。
Fig. 3. TanDNA@MnO2的体内抗肿瘤机制。
体外实验显示，TanDNA@MnO₂对耐药细胞增殖、迁移、克隆形成均表现出最强抑制作用，联合指数CI<1，证实基因沉默与免疫激活存在显著协同效应。体内实验中，该药物经静脉给药可通过EPR效应富集于肿瘤部位，肿瘤抑制率高，且对心、肝、脾、肺、肾无明显损伤，体重与血液生化指标均正常，展现出良好的生物安全性。机制研究进一步证实，TanDNA@MnO₂可破坏HER2–STING相互作用，恢复STING与TBK1的正常结合，从根源上解除免疫抑制，实现“靶向抑癌+免疫增效”一体化。
此项成果将核酸基因治疗、智能纳米递送、天然免疫调控深度融合，建立可推广的核酸—金属氧化物纳米药物设计范式，不仅为HER2阳性乳腺癌提供安全高效的候选方案，也为其他耐药肿瘤、免疫抑制性“冷肿瘤”的治疗提供全新思路与技术路径。
近年来，石河子大学胡建明教授团队聚焦肿瘤纳米药物与免疫治疗，围绕基因沉默、STING通路激活、智能递送等方向开展系统性创新研究，未来团队将持续推进基础研究与临床转化，力争把前沿科研成果转化为惠及更多患者的临床诊疗方案。
（通讯员：杨凯歌，初审：张君，复审：汪应军 国慧，终审：雷建鹏）
